Także stosunki z Rzymem stopniowo się ochładzały. Już około 730 roku cesarz Leon III wydał ustawy potępiające oddawanie czci świętym obrazom i figurom. Oznaczało to faktyczne zakwestionowanie autorytetu papieża w sprawach doktryny. W 834 roku, gdy synod w Konstantynopolu przywrócił kult obrazów, przeciwko jego decyzji wystąpiła część biskupów wschodnich, w tym późniejszy patriarcha Bizancjum – Focjusz. Jednocześnie ambitni cesarze podjęli własną akcję misyjną na ziemie słowiańskie, zapoczątkowaną wysłaniem w 863 roku Cyryla i Metodego na Morawy. Dzięki pracy bizantyjskich misjonarzy chrzest przyjęła Bułgaria (866), a następnie Ruś Kijowska (988). Jednakże dopiero w roku 1054 ambitny patriarcha Konstantynopola Michał Cerulariusz zdecydował się na dokonanie schizmy i utworzenie niezależnego Kościoła wschodniego. Decyzja ta wzbudziła niechęć monarchów Zachodu, wiernych papieżowi. Podczas IV krucjaty, w 1204 roku krzyżowcy zajęli Konstantynopol, co doprowadziło do rozbicia cesarstwa bizantyjskiego na wiele drobnych państewek. Nie spowodowało to jednak przezwyciężenia schizmy. Konstantynopol stał się efemerydą, która przyjęła szumną nazwę CESARSTWO ŁACIŃSKIE. Prawowici cesarze natomiast skryli się w położonej dalej na wschodzie Nicei, gdzie wkrótce utworzyli CESARSTWO NICEJSKIE. W roku 1261 władca Cesarstwa Nicejskiego Michał VIII Paleolog odzyskał Konstantynopol, który ponownie stał się stolicą Bizancjum. Jednak napór Turków osmańskich sprawił, że w ciągu niespełna stu lat z dawnego mocarstwa pozostał niewielki skrawek ziemi po obu stronach cieśniny Bosfor, wokół Konstantynopola. W roku 1439 cesarz Jan VIII Paleolog, przewidując nieuchronną zagładę swojego państwa, zdecydował się poprosić o pomoc monarchów zachodnich. W zamian za nią gotów był wyrzec się schizmy i uznać zwierzchnictwo papieża nad Kościołem. Wspólne wyznanie wiary, jakie ogłoszono w tymże roku we Florencji, niewiele pomogło dogasającemu cesarstwu.
29 maja 1453 roku wojska sułtana tureckiego Mehmeda II zdobyły Konstantynopol.