Justynian I Wielki zmarł w roku 565, pozostawiając pozornie silne i stabilne państwo. Jednak już trzy lata po jego śmierci na ziemie cesarstwa napłynęły fale Gepidów, Awarów i Longobardów. W ciągu kilku następnych lat w Italii powstało państwo Longobardów, zaś na Nizinie Panońskiej bitny chanat awarski. Rozproszeni Gepidowie ruszyli na południe, niszcząc adriatyckie posiadłości Bizancjum. W dodatku, następca Justyniana – Justyn II, musiał wznowić opłacanie haraczu Awarom i Persom w zamian za pokój i wspólną obronę północnej granicy na Kaukazie przed naporem plemion kaukaskim. Dwaj następni cesarze, Tyberiusz I Konstantyn i Maurycjusz, nie zdołali zapobiec dalszym klęskom. W 602 roku, podczas wojny z Awarami, Maurycjusz został obalony przez zwykłego podoficera Fokasa, który stanął na czele zbuntowanych oddziałów nad Dunajem. Przyczyną rebelii okazał się niefortunny rozkaz cesarza, aby legiony przezimowały na obszarze nieprzyjaciela przed spodziewaną ofensywą wojenną. Fokas jednak rychło stracił popularność przez wiernopoddańcze listy do papieża, a także liczne okrucieństwa wobec ludności. Szczególnie zaciekle zwalczali go silni monofizyci, którym nie szczędził prześladowań. W końcu opuścili go nawet Zieloni i w 610 roku zginął z rąk tłumu w Konstantynopolu, wydany na jego pastwę przez nowego pana imperium – Herakliusza I. Podczas trzydziestoletniego panowania Herakliusza Bizancjum zostało poddane najcięższej próbie przetrwania. Z północy na obszar prowincji bałkańskich wtargnęli Serbowie i pierwsza fala Bułgarów. Na wschodzie Persowie zawładnęli Armenią i w 613 roku wkroczyli do Syrii. Rok później ich liczne wojska stanęły u bram Jerozolimy. Wtedy właśnie Herakliusz wprowadził na obszarze prowincji nadgranicznych jednostki administracyjno – wojskowe – temy, znajdujące się pod jednoosobową władzą strategów. Cesarz wyszedł bowiem z założenia, że dotychczasowy rozdział władzy pomiędzy wojskowych i cywilnych urzędników sprzyjał korupcji, biurokracji i uniemożliwiał szybkie podejmowanie właściwych decyzji. Liczył on również na to, że skuteczna obrona granic z powrotem przyciągnie osadników i przełamie zapaść gospodarczą na wyludnionych terenach. W roku 626 jego wojska odparły atak Awarów, którzy wespół ze Słowianami próbowali zająć stolicę cesarstwa. Nie zdołał jednak utrzymać jedności religijnej państwa. Nowe spory na temat natury Chrystusa spowodowały, że ludność Egiptu i Syrii zaczęła tworzyć własne kościoły: koptyjski i netoriański. W roku 635 ziemie bizantyjskie najechali Arabowie, którzy szybko pozbawili cesarstwo Syrii, Palestyny, Egiptu i Mezopotamii. Odtąd nieprzerwanie posuwali się w głąb Półwyspu Anatolijskiego aż do czasu, gdy ich miejsca zajęli w XI wieku inni wyznawcy islamu – Turcy seldżuccy. Umierając w roku 641 cesarz zostawił Bizancjum okrojone terytorialnie niemal wyłącznie do Półwyspu Anatolijskiego. Wprawdzie ludy na Półwyspie Bałkańskim oficjalnie uznawały jego zwierzchnictwo i formalnie pozostawały w granicach jego państwa, ale o bizantyjskim charakterze tych prowincji można mówić jedynie w odniesieniu do Grecji. Najazd Bułgarów pod wodzą chana Asparucha około 680 roku przekreślił bizantyjskie plany odbudowania władzy na Bałkanach. Ambitny chan nie chciał zadowolić się jedynie wąskim pasem nizin pomiędzy łańcuchami Bałkanów i Rodopów. Jego armia spustoszyła Trację, wtargnęła na tereny serbskie, a także zagroziła Grecji. Następcy Asparucha przyłączyli kolejne skrawki Półwyspu Bałkańskiego, tak że w IX wieku za Symeona I Wielkiego Bułgarzy opanowali Epir, tereny Serbów, Macedonię i Trację. W roku 913 Symeon ogłosił się cesarzem (carem) Bułgarów i greków, a także proklamował powstanie niezależnej, narodowej Cerkwi bułgarskiej.